Komplement-Faktor I

Der von diesem Gen kodierte Complementfaktor ist für die Deaktivierung des aktivierten C3 verantwortlich. Wenn diese Funktion gestört ist, so resultiert eine ungebremste Complementaktivierung und es kann sich das Krankheitsbild eines atypischen (hereditären) HUS entwickeln.

Proteinstruktur

Der reife Faktor I ist ein Glycoprotein, welches aus zwei verschiedenen Ketten besteht, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Das Heterodimer besitzt ein Molekulargewicht von 88.000 Dalton, wobei sich 50,000 und 38,000 jeweisl auf die schwere und leichte Kette verteilen.

Wie auch andere Moleküle des Complementsystems ist der Faktor I modular aufgebaut. Die schwere Kette setzt sich zusammen aus zwei LDL-Rezeptordomainen, eine CD5 Domaine und ein Modul welches auchin den Complementfaktoren 6 und 7 gefunden wird. Die leichte Kette trägt die Serin-Protease und ist ähnlich dem Trypsin aufgebaut.

Phänotyp

Patienten mit Faktor I Mangel zeigen einen erhöhten Verbrauch an C3 und Faktor B. auch der Faktor H kann reduziert sein. Wie beim C3 Mangel kommt es zu rekurrierenden Infektionen. Das mittlere Manifestationsalter liegt bei 17 Monaten. Vasculitiden und thrombotische Mikroangiopathien sind häufige Komplikationen bei Faktor I Mangel.

Die Bedeutung von zusätzlichen Schädigungen und Umweltfaktoren wird durch die Tatsache unterstrichen, dass es Patienten mit Faktor I Mangel gibt, die völlig asymptomatisch sind.

Pathologie

Beim Faktor I Mangel kommt es zu einem Mangel an Complement Faktor 3. Dieser ist durch einen erhöhten Verbrauch aufgrund der ungebremsten Aktivierung bedingt.

Genregulation

Das Vorläufer-Protein mit seinen 256 Aminosäuren wird vornehmlich in der Leber synthetisiert. Vor der Sekretion werden Disulfidbrücken gebildet und vier basische Aminosäuren herausgeschnitten.

Die physiologische Bedeutung des Faktors I besteht in der Regulation sowohl der klassischen, wie auch der alternativen Complementkaskade. Im klassischen Weg wird C4b gespalten, wofür der Cofaktor C4-Bindungsprotein benötigt wird. Im alternativen Weg wird C3b gespalten mit Unterstützung des Complement Faktors H. Die Spaltung von C3b stopt die Bildung der C3-Konvertase (C3bBb), welche durch positive Rückkopplung zu einer Verstärkung der Complementantwort führt.

Gentests:

Verknüpfte Erkrankungen:

Hämolytisch Urämisches Syndrom
	ADAMTS13
	C3
	C4BPA
	C4BPB
	CD46
	CFB
	CFH
	CFHR1
	CFHR2
	CFHR3
	CFHR4
	CFHR5
	CFI
	CLU
	DGKE
	Methylmalonazidurie
		Methylmalonazidurie Typ mut
			MUT
		Methylmalonazidurie mit Homozysteinurie cblC
			MMACHC
		Methylmalonazidurie mit Homozysteinurie cblD
			MMADHC
	PIGA
	PLG
	THBD

Complementfaktor I-Mangel
	CFI

Referenzen:

1.	Nürnberger J et al. (2009) Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome.

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3.	Noris M et al. (2010) Thrombotic microangiopathy after kidney transplantation.

4.	Vyse TJ et al. (1996) The molecular basis of hereditary complement factor I deficiency.

5.	Nagasawa S et al. () Mechanism of action of the C3b inactivator: requirement for a high molecular weight cofactor (C3b-C4bINA cofactor) and production of a new C3b derivative (C3b').

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8.	Pangburn MK et al. (1977) Human complement C3b inactivator: isolation, characterization, and demonstration of an absolute requirement for the serum protein beta1H for cleavage of C3b and C4b in solution.

9.	Goldberger G et al. (1984) Biosynthesis and postsynthetic processing of human C3b/C4b inactivator (factor I) in three hepatoma cell lines.

10.	Vyse TJ et al. (1994) The organization of the human complement factor I gene (IF): a member of the serine protease gene family.

11.	Vyse TJ et al. (1994) Hereditary complement factor I deficiency.

12.	NCBI article NCBI 3426

13.	OMIM.ORG article Omim 217030

14.	Orphanet article Orphanet ID 119371