Das Produkt des Gens ADAMTS13 ist eine PLasmaprotein, welches den von Willebrand-Faktor spaltet. Wenn diese Protease nicht funktioniert, so löst dies starke intravasale Thrombenbildung aus und Krankheitsbilder wie die thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch urämische Syndrom (HUS).
Die wenigen bisher beschriebenen Mutationen ergeben kein umfassendes Bild der Epidemiologie. Mutationen dieses Gens scheinen in allen Rassen vorzukommen.
Das Gen mit der aktuellen internationalen Kurzbezeichnung ADAMTS13 gehört in die Gruppe der Metalloproteinasen. Es ist etwa 37 kb groß und besteht aus 29 Exons. Zwei Spleißvarianten sind bekannt.
Die wichtigste klinische Manifestation von Mutationen dieses Gens sind die Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura (TTP) und das Hämolytisch Urämische Syndrom (HUS). Auch enige Fälle des Upshaw-Schulman Syndroms, einer fulminanten, kongenitalen Form der TTP, sind auf Defekte dieses Gens zurückgeführt worden. Weitere Erkrankungen mit möglicherweise auch genetisch mitbedingtem Funktionsverlust dieses Proteins sind die disseminierte intravasale Gerinnung, der systemische Lupus erythematodes, metastasierende Tumoren, Leberzirrhose und chronische Entzündungen.
Das Plasmaprotein wird vor allem in der Leber gebildet. Obwohl man auch in anderen Organen die Transkription dieses Gens nachweisen konnte, ist die physiologische Bedeutung in diesen Organen noch unklar. Die beiden Spleißvarianten bestehen aus 1.427 bzw. 842 Aminosäuren. Das fertige Translationsprodukt verliert bei seiner Sekretion ins endoplasmatische Retikulum sein Signalpeptid. Durch Abspaltung eines weiteren Propeptides wird das Enzym aktiviert. Dies findet im Golgi Apparat oder auf der Zelloberfläche statt. Die physiologische Bedeutung des Enzyms besteht in der Spaltung und damit Deaktivierung großer von Willebrand-Komplexe. Diese Komplexe heften sich an die Zelloberfläche der Epithelzellen, und führen hier zu einer Stimulation der Thrombozytenaggregation. Wenn dies nicht rechtzeitig gestoppt wird, kommt es zu einer überschießenden Bildung von Mikrothromben und der pathogenetische Prozess der thrombotischen Mikroangiopathie nimmt seinen Lauf.
Die Indikation zur molekulargenetischen Diagnostik sollte man in Fällen der rezidivierender Erkrankung und insbesondere bei familiärer Häufung stellen.
Wenn ein genetischer Defekt als Ursache der Erkrankung ausgemacht werden konnte, so wäre eine weitere immunsuppressive Therapie sehr kritisch zu betrachten. Diese Patienten sollten jedoch, wenn in Zukunft möglich, einer Therapie mit rekombinanten Enzym zugeführt werden. Eine vorsorgliche Untersuchung von Familienangehörigen sollte erwogen werden.
Klinisch | Untersuchungsmethoden | Familienuntersuchung |
Bearbeitungszeit | 5 Tage | |
Probentyp | genomische DNS |
Klinisch | Untersuchungsmethoden | Hochdurchsatz-Sequenzierung |
Bearbeitungszeit | 25 Tage | |
Probentyp | genomische DNS |
Klinisch | Untersuchungsmethoden | Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens |
Bearbeitungszeit | 20 Tage | |
Probentyp | genomische DNS |
1. |
Nürnberger J et al. (2009) Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome. |
2. |
Kokame K et al. (2002) Mutations and common polymorphisms in ADAMTS13 gene responsible for von Willebrand factor-cleaving protease activity. |
3. |
Matsumoto M et al. (2004) Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome. |
4. |
Orphanet article Orphanet ID 117776 |
5. |
NCBI article NCBI 11093 |
6. |
OMIM.ORG article Omim 604134 |