Das Gen codiert die beta Untereinheit des Ionenkanals, der im distalen Nephrol die aldosteronabhängige Natriumexkretion steuert. Je nachdem ob eine funktionsteigernde oder -mindernde Mutation auftritt, kann es zu einem Pseudohyperaldosteronismus (Liddle-Syndrom) oder zum autosomal rezessiven Pseudohypoaldosteronismus 1 kommen.
Das Gen Befindet sich am Lokus 16p12 des Chomosoms 16 in unmittelbarer Näche zu den anderen Bestandteilen des Natriumkanals. Die 13 Exons, von denen nur die letzten 12 translatiert werden, erstecken sich über 35kb.
Das Gen codiert die gamma-Untereinheit des aldosteronsentitiven Natriumkanals (ENac). Dieser Kanal ist ein Heteromultimer, gebildet von 2 alpha- und jeweils einer beta- und gamma-Untereinheit. Alle diese Untereinheiten weisen eine sehr große Ähnlichkeit auf. Die Sequenzhomologie beträgt etwa 30%. Die räumliche Struktur ist nahezu identisch. Zwischen den intrazellulären C- und N-terminalen Enden spannen sich zwei transmembranöse Abschnitte und eine große extrazelluläre Schleife. Eine hydrophobe alpha-Helix bildet jeweils den transmembranösen Abschnitt. Auch in der extrazellulären Schleife kommen hydrophobe Abschnitte vor, von denen angenommen wird, dass sie in engen Kontakt mit der Zellmembran treten. Die externen Abschnitte bilden das Vestibulum und sind für die externe Funktionssteuerung sowie für die Ionenselektivität verantwortlich. Für die intrazelluläre Funktionssteuerung ist die HG Domäne des N-terminalen Endes verantwortlich. Die Inaktivierung durch Internalisierung erfolgt über die PP.Y Domäne des C-terminalen Endes.
Zum aldosteronsensitiven Abschnitt des Nephrons gehören die Pars convoluta des distalen Tubulus (DCT), das Verbindungsstück (CNT) und die Sammelrohre (CD). In diesem funktionelle Abschnitt kommt nicht nur der apikale Natriumkanal (EnaC) sondern auch der Mineralokorticoidrezeptor und die 11 beta Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 vor. Alles wichtige Komponenten der spezfischen Aldosteronwirkung.
Die gegensätzlichen Phenotypen Aldosteronismus oder Hypoaldosteronismus werden von der funktionellen Auswirkung der Mutation bestimmt (Überfunktion, Unterfunktion)
Je nachdem ob eine funktionssteigernde oder -mindernde Mutation auftritt, kann es zu einem Pseudohyperaldosteronismus (Liddle-Syndrom) oder Pseudohypoaldosteronismus kommen. Während es viele Möglichkeiten der Funktionsminderung gibt, so werden für die Funktionssteigerung beim Liddle-Syndrom Mutationen an der für die Internalisierung verantwortlichen PP.Y Domäne gefunden.
Drei Ebenen der Funktionssteuerung des aldosteronsensitiven Natriumkanals sind zu unterscheiden:
Neben dem Aldosteron beeinflussen viele andere Faktoren die Funktion des Natriumkanals. Hierzu gehören die Hormone Vasopressin, Angiotensin II und Insulin; die extrazellulären Proteasen Kallikrein und Prostasin sowie die Ionenkonzentrationen von Natrium und Calcium.
Klinisch | Untersuchungsmethoden | Familienuntersuchung |
Bearbeitungszeit | 5 Tage | |
Probentyp | genomische DNS |
Klinisch | Untersuchungsmethoden | Hochdurchsatz-Sequenzierung |
Bearbeitungszeit | 25 Tage | |
Probentyp | genomische DNS |
Klinisch | Untersuchungsmethoden | Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens |
Bearbeitungszeit | 20 Tage | |
Probentyp | genomische DNS |
1. |
Swift PA et al. (2004) The epithelial sodium channel in hypertension: genetic heterogeneity and implications for treatment with amiloride. |
2. |
None (2001) Liddle syndrome: genetics and mechanisms of Na+ channel defects. |
3. |
Capasso G et al. (2005) Channels, carriers, and pumps in the pathogenesis of sodium-sensitive hypertension. |
4. |
Orphanet article Orphanet ID 118539 |
5. |
NCBI article NCBI 6340 |
6. |
OMIM.ORG article Omim 600761 |