Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Von Willebrand-Faktor spaltende Metalloproteinase

Das Produkt des Gens ADAMTS13 ist eine PLasmaprotein, welches den von Willebrand-Faktor spaltet. Wenn diese Protease nicht funktioniert, so löst dies starke intravasale Thrombenbildung aus und Krankheitsbilder wie die thrombotisch thrombozytopenische Purpura (TTP) und das hämolytisch urämische Syndrom (HUS).

Epidemiologie

Die wenigen bisher beschriebenen Mutationen ergeben kein umfassendes Bild der Epidemiologie. Mutationen dieses Gens scheinen in allen Rassen vorzukommen.

Genstruktur

Das Gen mit der aktuellen internationalen Kurzbezeichnung ADAMTS13 gehört in die Gruppe der Metalloproteinasen. Es ist etwa 37 kb groß und besteht aus 29 Exons. Zwei Spleißvarianten sind bekannt.

Phänotyp

Die wichtigste klinische Manifestation von Mutationen dieses Gens sind die Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura (TTP) und das Hämolytisch Urämische Syndrom (HUS). Auch enige Fälle des Upshaw-Schulman Syndroms, einer fulminanten, kongenitalen Form der TTP, sind auf Defekte dieses Gens zurückgeführt worden. Weitere Erkrankungen mit möglicherweise auch genetisch mitbedingtem Funktionsverlust dieses Proteins sind die disseminierte intravasale Gerinnung, der systemische Lupus erythematodes, metastasierende Tumoren, Leberzirrhose und chronische Entzündungen.

Pathologie

Das Plasmaprotein wird vor allem in der Leber gebildet. Obwohl man auch in anderen Organen die Transkription dieses Gens nachweisen konnte, ist die physiologische Bedeutung in diesen Organen noch unklar. Die beiden Spleißvarianten bestehen aus 1.427 bzw. 842 Aminosäuren. Das fertige Translationsprodukt verliert bei seiner Sekretion ins endoplasmatische Retikulum sein Signalpeptid. Durch Abspaltung eines weiteren Propeptides wird das Enzym aktiviert. Dies findet im Golgi Apparat oder auf der Zelloberfläche statt. Die physiologische Bedeutung des Enzyms besteht in der Spaltung und damit Deaktivierung großer von Willebrand-Komplexe. Diese Komplexe heften sich an die Zelloberfläche der Epithelzellen, und führen hier zu einer Stimulation der Thrombozytenaggregation. Wenn dies nicht rechtzeitig gestoppt wird, kommt es zu einer überschießenden Bildung von Mikrothromben und der pathogenetische Prozess der thrombotischen Mikroangiopathie nimmt seinen Lauf.

Untersuchungsstrategie

Die Indikation zur molekulargenetischen Diagnostik sollte man in Fällen der rezidivierender Erkrankung und insbesondere bei familiärer Häufung stellen.

Interpretation

Wenn ein genetischer Defekt als Ursache der Erkrankung ausgemacht werden konnte, so wäre eine weitere immunsuppressive Therapie sehr kritisch zu betrachten. Diese Patienten sollten jedoch, wenn in Zukunft möglich, einer Therapie mit rekombinanten Enzym zugeführt werden. Eine vorsorgliche Untersuchung von Familienangehörigen sollte erwogen werden.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura
ADAMTS13
Hämolytisch Urämisches Syndrom
ADAMTS13
C3
C4BPA
C4BPB
CD46
CFB
CFH
CFHR1
CFHR2
CFHR3
CFHR4
CFHR5
CFI
CLU
DGKE
Methylmalonazidurie
Methylmalonazidurie Typ mut
MUT
Methylmalonazidurie mit Homozysteinurie cblC
MMACHC
Methylmalonazidurie mit Homozysteinurie cblD
MMADHC
PIGA
THBD

Referenzen:

1.

Nürnberger J et al. (2009) Eculizumab for atypical hemolytic-uremic syndrome.

[^]
2.

Kokame K et al. (2002) Mutations and common polymorphisms in ADAMTS13 gene responsible for von Willebrand factor-cleaving protease activity.

[^]
3.

Matsumoto M et al. (2004) Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome.

[^]

 

 
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