Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Extrazellulärer Calcium-Sensing-Rezeptor

Das Gen kodiert den Calcium-Rezeptor der sowohl in den renalen Tubuli, wie auch an der Nebenschilddrüse die Calcium-Konzentration misst. Die durch heterozygote Mutationen ausgelöste Erkrankung ist die hypocalciurische Hypercalciämie. Bei Homozygotie besteht ein neonataler Hyperparathyreoidismus.

Epidemiologie

Nur wenige Familien mit schweren Störungen sind bisher beschrieben worden. Leichtere Störungen könnten sich aber gelegentlich hinter Osteoporose, Hypertonus oder Enuresis verbergen.

Genstruktur

Das Gen mit der Kurzbezeichnung CASR befindet sich auf dem Chromosom 3 an der Position (3q13.3-q21). Die Größe beträgt etwa 103kb. Es sind bisher 2 Spleißvarianten bekannt, die sich jeweils nur anhand des Promotors und des Exons 1 unterscheiden. Im Promotor beider Spleißvarianten findet sich jeweils ein VDRE (vitamin D response element) eine DNA-Sequenz an welche der Vitamin D Rezeptor bindet. Da die Translation erst im 2. Exon beginnt unterscheiden sich beide Varianten nicht in ihrer Aminosäurezusammensetzung.

Phänotyp

Klinisch völlig unterschiedlich verhalten sich Mutationen, die entweder zum Funtionsverlust oder zur Funktionssteigerung führen. Im letzteren Fall liegt das Krankheitsbild der autosomal dominanten Hypocalciämie mit deutlich erniedrigten PTH-Spiegeln vor. Demgegenüber beschreiben zwei Krankheitsbilder den nur graduell unterschiedlichen Funktionsverlust. Da ist einmal die familiäre hypocalciurische Hypercalciämie bei geringer Funktionseinschränkung und zum anderen der schwere neonatale Hyperparathyreoidismus bei vollständigem Funktionsverlust. Beide Krankheitsbilder sind durch einen relativ hohen PTH-Spiegel gekennzeichnet. Die begleitende Hypocalciurie bessert sich auch nicht nach Parathyroidektomie.

Pathologie

Der extrazellurär messende Calciumrezeptor ist ein G-Protein gebundenes Glycoprotein mit einer aminoterminalen extrazellulären Domain, 7 membranständigen helicalen Strukturen und einem intrazellulären Carboxyterminalen Rest. Der Calciumrezeptor ist ein wichtiges Element der Calciumhomöostase und findet sich deshalb in allen wichtigen an der Calciumregulation beteiligten Strukturen: den Zellen der Nebenschilddrüse, den C-Zellen der Schilddrüse und in allen Tubulusabschnitten des Nephrons. Die ausgedehnten negativen Ladungen im extazellulären Anteil können wahrscheinlich viele divalente Ionen mit unterschiedlicher Affinität binden und somit die Aktivität des Rezeptors über den gesamten Bereich physiologischer Calciumkonzentrationen modulieren.

Zentrale Rolle des CASR in der Regulation der Calcium-Balance

Untersuchungsstrategie

Die Indikation wird auf der Basis klinischer und laborchemischer Daten gestellt, wenn sich relevante Konsequenzen für die Therapie einer Parathyroidektomie oder einer medikamentösen Rezeptorblockade bzw. -stimmulation ergeben. Eine weitere wichtige Betreuungskonsequenz könnte die Familienberatung sein.

Interpretation

Der Nachweis einer relevanten Mutation ist beweisend für die Diagnose.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Osteoporose
CASR
LRP5
RXRA
VDR
Hypoparathyreoidismus
AP2S1
CASR
GCM2
GNA11
HDR-Syndrom
GATA3
Hypoparathyreoidismus-Retardierung-Dysmorphismus-Syndrom
TBCE
Kenny-Caffey-Syndrom
TBCE
PTH
Familiäre hypocalciurische Hypercalciämie Typ 1
CASR
Hypercalciurische Hypocalciämie 1
CASR
Prädisposition zur Urolithiasis
ALPL
CASR
SLC26A1
TRPV5
ZNF365

Referenzen:

1.

Canaff L et al. (2002) Human calcium-sensing receptor gene. Vitamin D response elements in promoters P1 and P2 confer transcriptional responsiveness to 1,25-dihydroxyvitamin D.

[^]
2.

Hebert SC et al. (1997) Role of the Ca(2+)-sensing receptor in divalent mineral ion homeostasis.

[^]
3.

Scillitani A et al. (2004) Blood ionized calcium is associated with clustered polymorphisms in the carboxyl-terminal tail of the calcium-sensing receptor.

[^]
4.

Cole DE et al. (2001) Association between total serum calcium and the A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor gene.

[^]
5.

Cole DE et al. (1999) A986S polymorphism of the calcium-sensing receptor and circulating calcium concentrations.

[^]

 

 
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