Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Prothrombin

Funktionsmindernde Mutationen führen zu einer gestörten Blutgerinnung, einem Blutungsbel, während eine genetische Variation ausserhalb des kodierenden Bereiches mit einem erhöhten Thromboserisiko korreliert.

Epidemiologie

Häufigkeit der Mutation unter Gesunden beträgt etwa 2,5 Prozent. Im südlichen Europa ist die Mutation doppelt so häufig wie in Nordeuropa. In Afrika und Asien ist sie dagegen eher selten.

Genstruktur

Das Gen befindet sich auf dem Chromosom 11 (11p11-q12). Es ist etwa 21kb lang und es besteht aus 14 Exons.

Proteinstruktur

Das Produkt des F2 Gens entsteht das Preproprotein. Der erste Teil des aminoterminalen Endes fungiert als Signalpeptid und wird bei erfolgreicher Sekretion abgespalten. Das dann freiwerdende Prothrombin ist ein Glykoprotein, welches aus 579 Aminosäuren besteht und die folgenden Domänen bildet. Die Gla Domäne am aminoterminalen Ende, die beide Kringle Domänen K1 und K2 und die Serin Proteinase Domäne am carboxyterminalen Ende. Durch den aktivierten Gerinnungsfaktor Xa werden die Gla und die beiden Kringle Domänen abgespalten. Durch eine weitere Spaltung in der katalytischen Domain entsteht das aktive Thrombin als ein Heterodimer aus einer A-Kette mit 49 Aminosäuren und einer B-Kette mit 259 Aminosäuren.

Phänotyp

Das klinische Bild ist durch eine erhöhte Thrombosebereitschaft charakterisiert. Charakteristisch ist weiterhin ein familiäres Auftreten oder seltene Thromboselokalisationen wie die Zentralvene des Auges oder die Mesenterialvenen.

Pathologie

Die Bedeutung der Mutation G20210A für die Thrombophilie ist bislang noch nicht endgltig geklärt. Sicher ist nur, dass durch diese Mutation die Proteinstruktur nicht verändert wird. Die Mutation liegt möglicherweise in der regulatorischen Region des Gens und einige Hinweise sprechen dafr das Träger dieser Mutation einen erhöhten Prothrombinspiegel besitzen. Dieser erhöhte Plasmaspiegel an Prothrombin könnte die Ausbildung von Thrombosen begnstigen.

Genregulation

Das Prothrombin, auch Gerinnungsfaktor II bezeichnet, bewirkt in seiner aktivierten Form, dem Thrombin den finalen Schritt der Blutgerinnung, nämlich die Umwandlung des Fibrinogens in Fibrin. Somit spielt Prothrombin eine essentielle Rolle bei der Blutgerinnung. Andererseits kommt Thrombin auch ein wichtige Rolle bei der Unterbrechung der Gerinnungskaskade zu. Wenn nämlich Thrombin an den auf den Zelloberflächen gelegenen Rezeptor Thrombomodulin bindet, so verändert sich seine dreidimensionale Struktur und es ändert sich damit gleichzeitig auch die Substratspezifität. Thrombin spaltet dann nicht mehr Fibrinogen sondern Protein C. Protein C wir damit aktiviert und befähigt die aktivierten Gerinnungsfaktoren Va und VIIIa zu inaktivieren.

Untersuchungsstrategie

Personen mit klinischem und laborchemischem Verdacht einer Thrombophilie. Familienuntersuchungen bei entsprechenden Befunden von Familienangehörigen.

Interpretation

Das relative Risiko von venösen und arteriellen Thrombosen wird mit 2-3 angegeben.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Fragmentanalyse
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Venöse thromboembolische Erkrankungen
Autosomal dominanter Protein C-Mangel
PROC
Autosomal dominanter Protein S-Mangel
PROS1
Autosomal rezessiver Protein C-Mangel
PROC
Autosomal rezessiver Protein S-Mangel
PROS1
F2
F5
HABP2
MTHFR
PAI-Transkriptionsmodulator
SERPINE1
Protein Z-Mangel
PROZ
SERPINA10
SERPINC1
THBD
VKORC1

Referenzen:

1.

Sun WY et al. (2001) Gene targeting in hemostasis. Prothrombin.

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