Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Apolipoprotein B

Selten treten Mutationen auf, die zum Apolipoproteinmangel führen. Diese führen zu einem schweren Krankheitsbild, der Abetalipoproteinämie.<br> Häufiger sind dagegen Mutationen, welche die LDL-Rezeptor-Bindung beeinträchtigen. Solche Mutationen führen zu erhöhten LDL-Cholesterinwerten.

Epidemiologie

Die Häufigkeit der homozygoten familiären Hypercholesterinämie wird mit 1:1.000.000 angegeben, während heterozygote Patienten bereits mit einer Häufigkeit von 1:500 gefunden werden.

Genstruktur

Das Apolipoprotein B (ApoB) ist ein Protein, welches in zwei Varianten, dem ApoB100 und dem ApoB48 vorkommt. In den Enterozyten wird die mRNA nach erfolgter Transkription so verändert, daß ein Stop-Codon die Translation nach 48% abbricht. Dem ApoB48 fehlen damit die entscheidenden Anteile, die für die Bindung an den LDL-Rezeptor erforderlich sind.

Phänotyp

Im Phänotyp unterscheiden sich die Patienten nicht von denen mit LDL-Rezeptormutationen. Wie diese zeichenen sie sich durch eine massive Hypercholesterinämie aus. In der Lipidelektrophorese finden sich vor allem vermehrt LDL, und in der Klassifikation nach Fredrickson sprechen wir von einer Hyperlipämie Typ II. Dieser Phänotyp wird als familiäre Hypercholesterinämie bezeichnet. Die Gefahr der Oxydation der LDL-Partikel und damit der Entwicklung einer arteriosklerotischen Gefäßerkrankung ist bei diesen Patienten besonders hoch.

Pathologie

Während das ApoB100 von den Hepatozyten zusammen mit den VLDL sezerniert wird, geben die Enterozyten das ApoB48 mit den Chylomikronen in die Blutbahn. Für die Aufnahme der LDL-Patikel in die Hepatozyten ist des Vorhandensein eines funktionstüchtigen Liganden, des ApoB100, erforderlich. Chylomikronen, die das ApoB48 enthalten, werden über andere Mechanismen in die Hepatozyten aufgenommen. Mutationen in der LDL-Rezeptorbindungsregion des ApoB100 führen geauso wie Mutationen des LDL-Rezeptors selbst zu einer Anreicherung der cholesterinreichen LDL-Partikel im Plasma.

Interpretation

Die molekulargenetische Untersuchung des LDL-Rezeptors sollte wegen der engen funktionellen Verknüpfung stets verbunden werden mit einer Untersuchung des Apolipoproteins B.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Arteriosklerose
APOB
APOE
HABP2
LDLR
LPA
MTHFR
PON1
SLC3A1
Autosomal dominante Hypercholesterinämie 2
APOB
Hypobetalipoproteinemie
ANGPTL3
APOB

Referenzen:

1.

Vrablík M et al. (2001) Major apolipoprotein B-100 mutations in lipoprotein metabolism and atherosclerosis.

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2.

Schonfeld G et al. (2003) Familial hypobetalipoproteinemia: a review.

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3.

Whitfield AJ et al. (2004) Lipid disorders and mutations in the APOB gene.

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4.

Schonfeld G et al. (2005) Familial hypobetalipoproteinemia: genetics and metabolism.

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5.

Parhofer KG et al. (2006) Thematic review series: patient-oriented research. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies.

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6.

Soria LF et al. (1989) Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100.

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