Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Aldosteronrezeptor

Im distalen Nephron bindet der Mineralocorticoidrezeptor das Aldosteron und aktiviert verschiedene Transkriptionsprozesse. Im Ergebnis kommt es zu einer Aktivierung des Natriumkanals (ENaC). Die ausgelöste Erkrankung ist der autosomal dominante Pseudohypoaldosteronismus 1.

Genstruktur

Das Gen besteht aus 9 Exons, die sich über eine Länge von 365bp erstrecken. Der Locus befindet sich auf dem Chromosom 4 (4q31.1). Die Translation beginnt im Exon 2. Vom Exon 1 gibt es zwei unterschiedliche Varianten, die jeweils von einem anderen Promotor gesteuert werden. Das Translationsprodukt beider Spleißvarianten ist jedoch das selbe.

Proteinstruktur

Der Mineralocorticoidrezeptor setzt sich wie alle Steroidrezeptoren aus drei Domänen zusammen: der N-terminalen Domäne, der DNA-Bindungsdomäne (DBD) und der C-terminalen Liganden-Bindungsdomäne (LBD).<br> Letztere besteht aus 11 alpha-Helices und 4 beta-Faltblattstrukturen, die zusammen ein dreischichtiges Sandwich bilden. Die N-terminale Domäne ist bei Mineralocorticoidrezeptoren verschiedenen Spezies sehr ähnlich wohingegen deutliche Unterschiede zu anderen Steroidrezeptoren bestehen. Die DNA-bindungsdomäne besteht aus 66 Aminosäuren und bildet eine typische "zinc finger" conformation

Expression

Im Kolon, in der Niere und wahrscheinlich auch in der Speicheldrüse ist der Mineralocorticoidrezeptor eng mit der Funktion des aldosteronsensitiven Natriumkanals (ENaC) verbunden. Es wird über diesen Aldosteronrezeptor die Natriumaufnahme in die Zelle und damit in den Körper gesteuert. In der Niere befinden sich die aldosteronabhängigen Epithelzellen im distalen Nephron. Der aldosteronsensitive Nephronabschnitt die für die Feinregulation der Natrium-, Kalium- und Wasserausscheidung verantwortlich. Dieser funktionell definierte aldosteronabhängige Abschnitt umfasst anatomisch die Pars convoluta des distalen Tubulus (DCT), das Verbindungsstück (CNT) und die Sammelrohre (CD). In diesem Nephronstück wird die Spezifität des Aldosterons durch ein Enzym (11beta-HSD2) sichergestellt, welches Cortisol abbaut und damit die unspezifische Bildung von Cortisol mit dem Aldosteronrezeptor unterbindet.

Der Mineralocorticoidrezeptor findet sich weiterhin in kardiovaskulären System. Er spielt eine Rolle bei der Fibrosierung des Herzmuskels. Im Zentralnervensystem wird er vor allem in Hippocampus und Hypothalamus gefunden.

Phänotyp

Der Ausfall dieses Rezeptors hat Salzverluste und Hyperkaliämie zur Folge. Genauso als würde ein starker Aldosteronmangel vorliegen. Das Aldosteron ist aber eher erhöht. Ein Zustand den man Pseudohypoaldosteronismus bezeichnet.

Daneben ist eine Mutation des Serins an der Position 810 beschrieben, die zu einer anhaltenden Aktivierung des Rezeptors führt. Der Phänotyp entspricht dann einem Liddle-Syndrom.

Genregulation

Die Liganden-Bindungsdomäne (LBD) bindet Aldosteron oder Cortisol, worauf sich die räumliche Struktur der DNA-Bindungsdomäne (DBD) ändert, so dass diese dann mit einem bestimmten DNA Abschnitt, der hormone response element (HRE)genant wird, reagiert und eine Transkription auslöst. Wichtig für die spezifische Wirkung scheint auch die Interaktion zwischen der C-terminalen LBD und der N-terminalen Domäne zu sein (N/C-Interaction). Eine solche Interaktion findet nur bei einer Aldosteron- nicht aber einer Cortisolbindung statt.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Liddle-Syndrom
NEDD4
NEDD4L
NR3C2
OXSR1
SCNN1B
SCNN1G
STK39
Pseudohypoaldosteronismus Typ 1
NR3C2
SCNN1A
SCNN1B
SCNN1G
Schwangerschaftsexazerbierter Hypertonus
NR3C2
Glycocorticoid getriggerter Hypertonus
NR3C1

Referenzen:

1.

Rogerson FM et al. (2003) Dissecting mineralocorticoid receptor structure and function.

[^]
2.

Fuller PJ et al. (2005) Mechanisms of mineralocorticoid action.

[^]

 

 
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