Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Alpha Untereinheit des aldosteronsensitiven Natriumkanals

Zwei alpha Untereinheiten, die von SCNN1A kodiert werden, bilden zusammen mit jeweils einer beta und gamma Untereinheit den aldosteronsensitiven Natriumkanals (ENaC). Mutationen des Gens führen zum Funktionsverlust, zum autosomal rezessiven Pseudohypoaldosteronismus Typ 1.

Genstruktur

Das Gen SCNN1A erstreckt sich über 29kb des Chromosoms 12 (12p13). Von den 13 Exons werden nur die letzten 12 translatiert.

Proteinstruktur

Das Gen codiert die alpha-Untereinheit des aldosteronsentitiven Natriumkanals (ENac). Dieser Kanal ist ein Heteromultimer, gebildet von 2 alpha- und jeweils einer beta- und gamma-Untereinheit. Alle diese Untereinheiten weisen eine sehr große Ähnlichkeit auf. Die Sequenzhomologie beträgt etwa 30%. Die räumliche Struktur ist nahezu identisch. Zwischen den intrazellulären C- und N-terminalen Enden spannen sich zwei transmembranöse Abschnitte und eine große extrazelluläre Schleife. Eine hydrophobe alpha-Helix bildet jeweils den transmembranösen Abschnitt. Auch in der extrazellulären Schleife kommen hydrophobe Abschnitte vor, von denen angenommen wird, dass sie in engen Kontakt mit der Zellmembran treten. Die externen Abschnitte bilden das Vestibulum und sind für die externe Funktionssteuerung sowie für die Ionenselektivität verantwortlich. Für die intrazelluläre Funktionssteuerung ist die HG Domäne des N-terminalen Endes verantwortlich.

Expression

Zum aldosteronsensitiven Abschnitt des Nephrons gehören die Pars convoluta des distalen Tubulus (DCT), das Verbindungsstück (CNT) und die Sammelrohre (CD). In diesem funktionelle Abschnitt kommt nicht nur der apikale Natriumkanal (EnaC) sondern auch der Mineralokorticoidrezeptor und die 11 beta Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2 vor. Alles wichtige Komponenten der spezfischen Aldosteronwirkung.

Phänotyp

Mutationen bewirken den Phänotyp des Hypoaldosteronismus.

Pathologie

In dieser untereinheit sind nur funktionsmindernde Mutationen bekannt, die zum Pseudohypoaldosteronismus führen.

Genregulation

Drei Ebenen der Funktionssteuerung des aldosteronsensitiven Natriumkanals sind zu unterscheiden:

  1. Die Länge des aldosteronsensitiven Abschnittes eines Nephrons unterliegt einer Regulation. Je länger anhaltend die Aldosteronwirkung, desto weiter erstreckt sich die Aldosteronsensitivität bis in die Sammelrohre hinein.
  2. Die Öffnungswahrscheinlichkeit des Kanals lässt sich in einem Bereich von 0,05 bis 0,95 regulieren. Aldosteron erhöht die Öffnungswahrscheinlichkeit und macht damit die vorhandenen Kanäle durchlässiger für Natrium.
  3. Die Anzahl der Kanäle in der apikalen Membran kann ebenfalls reguliert werden. Einmal indem fertig gebildete Kanäle aus intrazellulären Vesikeln an die apikale Außenmembran geführt werden, und zum anderen durch die Zurücknahme der Kanäle ins Innere der Zelle, Internalisierung genannt.

Neben dem Aldosteron beeinflussen viele andere Faktoren die Funktion des Natriumkanals. Hierzu gehören die Hormone Vasopressin, Angiotensin II und Insulin; die extrazellulären Proteasen Kallikrein und Prostasin sowie die Ionenkonzentrationen von Natrium und Calcium.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Pseudohypoaldosteronismus Typ 1
NR3C2
SCNN1A
SCNN1B
SCNN1G
Bronchiektasien mit und ohne erhöhtem Chlorid im Schweiß 2
SCNN1A

Referenzen:

1.

Luft FC et al. (2003) Mendelian forms of human hypertension and mechanisms of disease.

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