Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Alpha Galaktosidase A

Die alpha Galactosidase A ist am lysosomalen Abbau des Ceramids beteiligt. Bei eine Anreicherung von nicht zu beseitigenden Metaboliten kommt es zu Fabry Erkrankung.

Epidemiologie

Häufigkeit der Mutation wird von 0,2 pro 100.000 in den Niederlanden mit bis zu 0,9 in Australien angegeben.

Genstruktur

Das etwa 10kb große Gen befindet sich auf dem X-Chromosom (Xq22.1). Für die Erkrankung des Morbus Fabry relevante Mutationen können sich in jedem der 7 Exons befinden.

Phänotyp

Die Erkrankung betrifft vor allem hemizygote Männer, während auch heterozygote weibliche Konduktorinnen leicht erkranken können. Die klinische Manifestation der Erkrankung beginnt im frühen Erwachsenenalter und kann bis zum dialysepflichtigen Nierenversagen führen.

Pathologie

Das Enzym alpha-Galactosidase A ist ein Glycoprotein, welches sich in nativem Zustand zu einem Homodimer zusammenfügt. Die verschiedenen Formen der Galactosidase ergeben sich aus den unterschiedlichen Glycosilierungsarten. Glycosphingolipide sind ein wesentlicher Bestandteil der Zellmembranen. Sie werden durch eine ganze Reihe von Enzymen in den Lysosomen abgebaut. Fehlt das Enzym kommt es zu einer Anreicherung von Glycosphingolipiden mit alpha-Galactosyl-Resten. Zu Lipidablagerungen kommt es vorrangig in den Epithelzellen der Glomeruli und Tubuli der Niere sowie in den Kardiomyocyten, den Ganglionzellen des peripheren Nervensystems und der Cornea.

Untersuchungsstrategie

Personen mit eine entsprechenden Familienanamnese und Patienten mit unklaren auf Morbus Fabry verdächtigen klinischen Befunden.

Interpretation

Es wird fast in jeder Familie eine eigenständige neue Mutation gefunden. Nur in wenigen unabhängigen Familien fanden sich gleiche Mutationen. Die werden aber, da sich sich in sogenannten hot spots befinden, als unabhängige Neumutationen angesehen. Man kann eine Korrelation von der Mutation zur Klinik aufstellen. Um die eine Beziehung zwischen molekulargenetischen Befunden und dem Therapieerfolg aufstellen zu können sind die vorhandenen Daten bisher zu gering. Zu berücksichtigen ist weiterhin das modifizierenden Substanzen sogenannte Chaperons existieren, die den Phänotyp zusätzlich beeinflussen können.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Morbus Fabry
GLA

Referenzen:

1.

Grünfeld JP et al. (2002) Anderson-Fabry disease: its place among other genetic causes of renal disease.

[^]
2.

Pastores GM et al. (2002) Biochemical and molecular genetic basis of Fabry disease.

[^]
3.

Branton M et al. (2002) Natural history and treatment of renal involvement in Fabry disease.

[^]

 

 
Ihre Nachricht: