Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Kollagen Typ IV, alpha 5

Dies ist das wichtigste Alport-Gen. Mutationen führen zum x-chromosomalen Alport-Syndrom.

Epidemiologie

Das x-chromosomale Alport-Syndrom ist die am häufigsten vorkommende Form des Alport Syndroms (ca. 85%). Es sind bislang mehrere hundert Mutationen des COL4A5-Gens beschrieben, die zu einem Alport-Syndrom führen können.

Genstruktur

Das Gen, welches die alpha-Kette 5 des Kollagens vom Typ IV kodiert (COL4A5) befindet sich auf dem X-Chromosom und ist etwa 260kb groß. Es sind bislang 3 Splicevarianten bekannt (jeweils 51 oder 52 Exons) über deren Bedeutung wir jedoch noch nichts sicheres wissen.

Expression

Das Kollagen IV alpha 5 ist eine Komponente der Basalmembran in vielen Organen. Klinisch in Erscheining treten aber Defekte des in der glomerulären Basalmembran, in der Cornea und in der Cochlea, weil hier keine anderen Kollagen IV Ketten als Ersatz zur Verfügung stehen. Für die immunpathologische Diagnostik haben eine besondere Bedeutung das Vorkommen in der Haut und in der Bowmanschen Kapsel erlangt. Die Haut ist eine Biopsie lleicht zugängig, und da die anderen für Alport-Syndrom bedeutsamen Kollagen IV alpha-Ketten 3 und 4 nicht in der Bowmanschen Kapsel vorkommen hat der Nachweis in der Bowmanschen Kapsel eine Bedeutung für die Differenzierung des Typs der Alport-Syndroms in der Nierenbiopsie.

Phänotyp

Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch eine Nephritis, die mit einer blanden Erythrozyturie beginnt und bis zum terminalen Nierenversagen führen kann, eine Inneohrschwerhörigkeit im Hochtonbereich und diversen bis auf den Lenticonus eher unspezifischen Augenveränderungen. Bei dieser gonosomal übertragenen Form der Erkrankung werden jeweils die männlichen Personen einer Familie betroffen. Sollten auch weibliche Familienmitglieder betroffen sein, so ist eher an eine autosomal rezessive Form der Erkrankung zu denken. Wenn die Biosynhese des Kollagens Typ 4 nicht ausreicht um eine Immuntoleranz gegenüber diesem Protein zu induzieren, so kann es nach erfolgreicher Nierentransplantation zur Entwicklung eines Goodpasture-Syndroms in der Transplantatniere kommen. Dies ist besonders bei einem frühzeitigen Abbruch der Translation, also bei schwerwiegenden Mutationen im Anfangsbereich des Gens zu erwarten.

Pathologie

Wichtig für die Funktion der Kollagenfaser ist die richtige Spiralisierung der Kette, dies wird durch des Auftreten von Glycinresten aller 3 Aminosäuren gewährleitet (G-X-Y). Die Quervernetzung erfolgt über SH-Gruppen und die Zusammenlagerung der Ketten wird durch die NC1 Domaine am carboxyterminalen Ende eingeleitet. Mutationen, die eine dieser Strukturen berühren, führen zu einer Beeinträchtigung der Stabilität des gesamten Kollagens und erhöht die Anfälligkeit gegenüber Kollagenasen. Da diese alpha-Kette vor allem in Basalmembranes des Glomerulum, des Innenohres und im Auge vorkommen, sind diese Organe beim Alport Syndrom primär betroffen.

Interpretation

Hemizygote männliche Mutationsträger erkranken an einem Alport-Syndrom, während weibliche heterozygote Anlageträger einen deutlich milderen Krankheitsverlauf aufweisen, dieser reicht von einer benignen Hämaturie bis zu einer Alport-Erkrankung, die dann aber zeitlich deutlich später einsetzt als bei den erkrankten Männern der Familie.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Alport-Syndrom
COL4A3
COL4A4
COL4A5
Goodpasture-Syndrom
COL4A3
COL4A3BP
COL4A5

Referenzen:

1.

Nagel M et al. (2005) Novel COL4A5, COL4A4, and COL4A3 mutations in Alport syndrome.

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