Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Apolipoprotein E

Die genetische Variation in diesem Gen, die Subtypen E2, E3 und E4, sind mit verschiedenen Erkrankungen Assozieert worden. Die wichtigste Bedeutung besteht für Hyperlipämie und Alzheimer Erkrankung.

Epidemiologie

Diese Apolipoprotein E Mutationen kommen in allen Bevölkerungsgruppen mit etwas unterschiedlicher Häufigkeit vor. In Deutschland wird eine Allelhäufigkeit für den Wildtyp E3 von etwa 80% angegeben, während die beiden Mutationsallele E2 und E4 mit einer Häufigkeit von etwa 10% vorkommen.Neben den verbreiteten und hinlänglich bekannten zwei Mutationen sind inzwischen weitere seltener vorkommende, aber pathophysiologisch ebenfalls bedeutsame Mutationen in der Rezeptorbindungsregion des Apolipoproteins E gefunden worden. Diese Mutationen besitzen insbesondere eine Bedeutung im Lipidstoffwechsel, während nach einem Zusammenhang dieser Mutationen mit der Alzheimer'schen Erkrankung bislang noch nicht gesucht wurde.

Genstruktur

Das Gen besteht aus drei Exons. Das Translationsprodukt, das Preapolipoprotein E, besteht aus noch 317 Aminosäuren. Die N-terminalen 18 Aminosäuren des Signalpeptides werden während des Sekretionsvorganges abgespalten. Das reife Apolipoprotein E wird vom Exon 3 und Teilen des Exons 2 gebildet. Die klinisch relevante und deshalb molekulargenetisch untersuchte Bindungsregion befindet sich im Exon 3.

Phänotyp

Je mehr E2 Allele vorhanden sind, desto stärker ist die triglyceridreiche Hyperlipämie ausgeprägt. Im Falle des E2/E2-Genotyps kann es sogar zur sehr seltenen Prä-beta-Hyperlipoproteinämie (Typ III nach Fredrickson) kommen. Diese Hyperlipoproteinämie ist durch das Auftreten der pathologischen Lipoproteine IDL und Chyliomikronen-Remnants charakterisiert.Bei Diabetikern wurde ein Zusammenhang zwischen Albuminurie und E2 Allel gefunden.Da die Ablagerungen im Zentralnervensystem bei Alzheimer'scher Erkrankung eine immunologische Ähnlichkeit mit dem Apolipoprotein E aufwiesen, kam man schon frühzeitig auf die Idee, diese Erkrankung mit dem Apolipoprotein E Genotyp zu assoziieren. Und es fand sich eine enge Beziehung zum Apolipoprotein E Genotyp E4. Je mehr Allele dieses Typs nachweisbar sind desto höher wird die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer Alzheimer'schen Erkrankung.

Pathologie

Das Apolipoprotein E ist Bestandteil der besonders triglyceridreichen Lipoproteine (Chylomikronen und VLDL). Das Apolipoprotein E ist der Ligand des Rezeptors für diese Lipoproteine an den Hepatozyten. Folglich führen genetische Veränderungen am Apolipoprotein E, die eine geringere Affinität zum Rezeptor zur Folge haben, zu einer Anreicherung dieser triglyceridreichen Lipoproteine im Plasma. Dies ist beim Apolipoprotein E Typ 2 der Fall.

Interpretation

Der enge Zusammenhang von Fettstoffwechselstörungen und dem E2 Genotyp ist in vielen epidemiologisch Studien belegt und läßt sich auch anhand der bekannten pathophysiologischen Daten gut nachvollziehen, dennoch bestehen große individuelle Unterschiede, die vor allem durch modifizierende Umweltfaktoren bedingt sind. Ein E2 Allelnachweis könnte somit zum Beispiel den Auschlag für eine gezielte Diätberatung geben.Obwohl der molekulare Mechanismus der Entstehung der Alzheimer'schen Erkrankung bei dem E4 Allel nicht so schlüssig erklärt werden kann, sprechen doch die epidemiologischen Daten für eine gewisse diagnostische Relevanz. Dies vor dem Hintergrund der Schwierigkeiten bei der Frühdiagnostik.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung ausgewählter Gen-Abschnitte
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Arteriosklerose
APOB
APOE
HABP2
LDLR
LPA
MTHFR
PON1
SLC3A1
Alzheimer Erkrankung
APOE
APP
CLU
CYP2D6
HFE
Chylomikronämie
APOA5
APOC2
APOE
GPIHBP1
LPL
Hypertriglyceridämie
APOA5
APOE
GPIHBP1
Kombinierter Lipasemangel
LMF1
LIPC
LIPE
LPL
Transiente infantile Hypertriglyceridämie
GPD1
Veranlagung für hohe Triglyceridwerte
ANGPTL4
Lipoprotein-Glomerulopathie
APOE
Meerblaue Histiozytenerkrankung
APOE
Altersabhängige Makuladegeneration 01
APOE
ARMS2
C2
C3
CFH
CFHR1
CFHR3
KCNT2
Kombinierte familiäre Hyperlipämie mit VLDL-Überproduktion
APOE
GCKR
OSBPL10
USF1

Referenzen:

1.

Parhofer KG et al. (2006) Thematic review series: patient-oriented research. What we have learned about VLDL and LDL metabolism from human kinetics studies.

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2.

Kadotani H et. al. (2001) Association between apolipoprotein E epsilon4 and sleep-disordered breathing in adults.

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3.

Takahashi S et al. (2004) The very low-density lipoprotein (VLDL) receptor: characterization and functions as a peripheral lipoprotein receptor.

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4.

Lusis AJ et al. (2004) Genetic basis of atherosclerosis: part I: new genes and pathways.

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5.

Mahley RW et al. (2006) Apolipoprotein E4: a causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer's disease.

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