Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Glukokortikoid-Resistenz

Die Glukokortikoid-Resistenz ist eine autosomal dominante oder rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Glukokortikoid-Rezeptor hervorgerufen wird. Sie ist charakteriziert durch einen erhöhten Cortisol-Spiegel bei fehlender Cushing-Symptomatik

Geschichtliches

Die Erkrankung wurde zuerst 1976 von Vingerhoeds bei einem Mann mit homozygoter Mutation im Glukokortikoid-Rezeptor als Spontanen Hyperkortisolismus ohne Cushing-Syndrom beschrieben.[1]

Management

Eine Suppression der morgentlichen ACTH-Sekretion ist mittels einer nächtlichen Dexamethason Gabe möglich. Die Dosis sollte von 1mg auf bis niedrigts mögliche Dosis (bis zu 0,25mg) gesenkt werden, bei welcher noch normale Androgen- und Aldosteronspiegel vorliegen. Zur Therapie der Hypertonus eignen sich auch noch sehr gut Aldosteronantagonisten wegen ihres kaliumsparenden und androgen-antagonisierenden Effektes.

Symptome

Hypertonie
Eine dem Hyperaldosteronismus ähnliche Hypertension ist das wichtigste Symptom der Glukokortikoid-Resistenz.
Hypokaliämie
Die Hypokaliämie ist Folge des Hyperaldosteronismus.
Virilisierung
Der Hyperandrogenismus macht sich nur in Form einer Virilisierung bei Frauen bemerkbar, wo die überwiegende Menge der Androgene ACTH-abhängig in der Nebenniere gebildet wird. Da bei Männern Androgene überwiegend im Hoden gebildet werden spielt hier die Nebenniere nur eine untergeordnete Rolle.
Hyperandrogenismus
Die Virilisierung wird nur bei weiblichen Patienten deutlich.
Hirsutismus
Der Hirsutismus folgt vom Hyperandrogenismus und führt bei Frauen zu einem männlichen Behaarungstyp.

Gliederung

Störungen des Steroidhormonsystems
ACTH-unabhängige makronoduläre adrenale Hyperplasie 1
ACTH-unabhängige makronoduläre adrenale Hyperplasie 2
Adrenale Insuffizienz mit Erythrotrichie und Fettsucht aufgrund von POMC-Mangel
Gestörte Steroidsynthese aufgrund eines POR-Mangels
Glukokortikoid-Resistenz
NR3C1
Kongenitale adrenale Hyperplasie bei 17-alpha-Hydroxylase-Mangel
Störungen des Aldosteronsystems

Referenzen:

1.

Bray PJ et al. (2003) Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathological and in vitro mutations and polymorphisms.

[^]
2.

Hurley DM et al. (1991) Point mutation causing a single amino acid substitution in the hormone binding domain of the glucocorticoid receptor in familial glucocorticoid resistance.

[^]
3.

Vingerhoeds AC et al. (1976) Spontaneous hypercortisolism without Cushing's syndrome.

[^]
4.

Lipsett MB et al. (1985) The defective glucocorticoid receptor in man and nonhuman primates.

[^]
5.

Brönnegård M et al. (1986) Primary cortisol resistance associated with a thermolabile glucocorticoid receptor in a patient with fatigue as the only symptom.

[^]
6.

Lamberts SW et al. (1986) Familial cortisol resistance: differential diagnostic and therapeutic aspects.

[^]
7.

Iida S et al. (1985) Primary cortisol resistance accompanied by a reduction in glucocorticoid receptors in two members of the same family.

[^]
8.

Chrousos GP et al. (1982) Primary cortisol resistance in man. A glucocorticoid receptor-mediated disease.

[^]
9.

Chrousos GP et al. (1983) Primary cortisol resistance: a family study.

[^]
10.

Karl M et al. (1993) Familial glucocorticoid resistance caused by a splice site deletion in the human glucocorticoid receptor gene.

[^]
11.

Huizenga NA et al. (2000) Five patients with biochemical and/or clinical generalized glucocorticoid resistance without alterations in the glucocorticoid receptor gene.

[^]
12.

Charmandari E et al. (2008) Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder.

[^]
13.

Donner KM et al. (2013) Generalized glucocorticoid resistance caused by a novel two-nucleotide deletion in the hormone-binding domain of the glucocorticoid receptor gene NR3C1.

[^]
14.

Nawata H et al. (1987) Decreased deoxyribonucleic acid binding of glucocorticoid-receptor complex in cultured skin fibroblasts from a patient with the glucocorticoid resistance syndrome.

[^]
15.

Chrousos GP et al. (1982) Glucocorticoid hormone resistance during primate evolution: receptor-mediated mechanisms.

[^]