Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

ATTR-Amyloidose

Transthyretin-bedingte hereditäre Amyloidose ist eine autosomal dominante Erkrankung mit variabler Penetranz, die durch Mutationen im TTR-Gen hervorgerufen wird.

Einteilung

Es lassen sich drei Verlaufsformen der transthyretin-bedingten Amyloidosen unterscheiden.

FAP ist die familiäre Amyloidpolyneuropathie, deren dominierendes Symptom die periphere Neuropathie ist. Im Unterschied zur diabetischen Polyneuropathie ist insbesondere das Empfinden von Kälte und weniger von Vibrationen eingeschränkt. Eine Folge der Neuropathie sind auch Muskelatrophien.

FAC ist die familiäre Amyloidkardiomyopathie, die sich vor allem in einer Herzvergrößerung und einer zunehmenden Herzinsuffizienz äußert.

Die dritte Form, die senile systemische Amyloidose, scheint nicht mit Mutationen im TTR-Gen zusammenzuhängen, wenngleich auch hier Amyloidablagerungen aus fehlgefaltenem TTR bestehen.

Klinischer Befund

Die betroffenen Organe der transthyretin-bedingte hereditäre Amyloidose sind vor allem Herz und Nervensystem. Seltener können auch Gastrointestinaltrakt und Nieren beteiligt sein.

Herz

Beim Herzen zeigt sich die Erkrankung vor allem in einer Herzvergrößerung mit zunehmender -insuffizienz. Die betont kardiale Verlaufsform der Erkrankung wird als Amyloidkardiomyopathie (FAC) bezeichnet.

Nerven

Vom Nervensystem sind insbesondere die peripheren autonomen und somatischen Fasern betroffen. Die Progredienz ist rascher als bei anderen Polyneuropathien. Gangstörungen können schon nach wenigen Jahren auftreten. Weitere Begleiterscheinungen sind Karpaltunnelsyndrom und Muskelatrophie. Die Verlaufsform mit dominierender nervaler Beteiligung wird als Amyloidpolyneuropathie (FAP) bezeichnet.

Gastrointestinaltrakt

Die gastrointestinalen Beschwerden sind zum Teil auch durch die autonome Polyneuropathie bedingt. So können Diarhoen und Obstipationen wechseln. Oft werden diese Symptome als Lebensmittelunverträglichkeit fehlgedeutet.

Niere

Nephrologisch sehen wir eine Proteinurie und eine leichte Funktionseinschränkung. Häufig sind jedoch diese Symptome nicht so stark ausgeprägt, sodass sie eher in den Hintergrund treten.

Pathogenese

Die Erkrankung beruht auf Mutationen im TTR-Gen, die zu einer Konformationsänderung des Transthyretin führen. Aufgrund dieser Fehlfaltung sind die Tetramere nicht mehr so leicht abbaubar und lagern sich als Amyloid insbesondere am Herzen und dem peripheren Nervensystem ab. Ablagerungen der pathogenen Amyloid-Fibrillen können auch im Gastrointestinaltrakt und seltener in den Nieren gefunden werden.

Management

Die Lebertransplantation ist seit 1991 in etabliertes jedoch sehr aufwendiges Behandlungsverfahren. Damit wird die Hauptquelle des mutierten TTR beseitigt. Bei massiver Herzbeteiligung wird auch eine kombinierte Herz-Leber-Transplantation erwogen. Für die FAP ist auch ein TTR-Tetramer-stabilisierendes Medikament zugelasssen. Für die FAC befindet sich dieser Transthyretinstabilisator noch in der Zulassungsphase.

Symptome

Polyneuropathie
Die Polyneuropathie, vornehmlich autonom und somatisch ist das dominierende Symptom der FAP.
Kardiomyopathie
Die Kardiomyopathie bei FAC äußert sich vor allem in einer Herzvergrößerung mit abnehmender körperlicher Belastbarkeit.
Muskelstrophie
Der Muskelschwund bei FAP ist Folge der Polyneuropathie. Er zeigt sich vor allem in Gangstörungen.
Diarrhoe
Diarhoe und Obstipatien können sich abwechseln. Sie sind Folge der autonomen Polyneuropathie.
Proteinurie
Die Proteinurie kann nur leicht ausgeprägt sein aber sie zeigt eine renale Beteiligung an.
Niereninsuffizienz
Zwar entwickelt sich im Krankheitsverlauf auch eine Niereninsuffizienz, aber selten dominiert diese das klinische Bild.

Gliederung

Hereditäre Amyloidose
ATTR-Amyloidose
TTR
Amyloidose vom Finnischen Typ
Familiäres Mittelmeerfieber
Muckle-Wells-Syndrom
Nierenamyloidose
Zerebroarterielle Amyloidose

Referenzen:

1.

Glenner GG et al. (1984) Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein.

[^]
2.

Uemichi T et al. (1999) Oculoleptomeningeal amyloidosis associated with a new transthyretin variant Ser64.

[^]
3.

Hund E et al. (2001) Transthyretin-associated neuropathic amyloidosis. Pathogenesis and treatment.

[^]
4.

Saraiva MJ et al. (2001) Transthyretin mutations in hyperthyroxinemia and amyloid diseases.

[^]
5.

Ikeda S et al. (2002) Familial transthyretin-type amyloid polyneuropathy in Japan: clinical and genetic heterogeneity.

[^]
6.

Blevins G et al. (2003) Oculoleptomeningeal amyloidosis in a large kindred with a new transthyretin variant Tyr69His.

[^]
7.

ANDRADE C et al. (1952) A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves.

[^]
8.

Jacobson DR et al. (1992) Transthyretin Pro55, a variant associated with early-onset, aggressive, diffuse amyloidosis with cardiac and neurologic involvement.

[^]
9.

KAUFMAN HE et al. (1959) Vitreous opacities diagnostic of familial primary amyloidosis.

[^]
10.

Ray SS et al. (2004) A possible therapeutic target for Lou Gehrig's disease.

[^]
11.

Sekijima Y et al. (2005) The biological and chemical basis for tissue-selective amyloid disease.

[^]
12.

Liu YT et al. (2008) Transthyretin Ala97Ser in Chinese-Taiwanese patients with familial amyloid polyneuropathy: genetic studies and phenotype expression.

[^]
13.

Benson MD et al. (1991) Inherited amyloidosis.

[^]
14.

Benson MD et al. (1977) Generalized amyloid in a family of Swedish origin. A study of 426 family members in seven generations of a new kinship with neuropathy, nephropathy, and central nervous system involvement.

[^]
15.

Hagiwara K et al. (2009) Highly selective leptomeningeal amyloidosis with transthyretin variant Ala25Thr.

[^]
16.

Yang NC et al. (2010) Clinical presentations and skin denervation in amyloid neuropathy due to transthyretin Ala97Ser.

[^]
17.

Westermark P et al. (1990) Fibril in senile systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin.

[^]
18.

Ikeda S et al. (1987) Hereditary generalized amyloidosis with polyneuropathy. Clinicopathological study of 65 Japanese patients.

[^]
19.

Sequeiros J et al. (1987) Onset in the seventh decade and lack of symptoms in heterozygotes for the TTRMet30 mutation in hereditary amyloid neuropathy-type I (Portuguese, Andrade).

[^]
20.

Uitti RJ et al. (1988) Familial oculoleptomeningeal amyloidosis. Report of a new family with unusual features.

[^]
21.

Holmgren G et al. (1988) Homozygosity for the transthyretin-met30-gene in two Swedish sibs with familial amyloidotic polyneuropathy.

[^]
22.

Furuya H et al. (1987) Molecular analysis of a variant type of familial amyloidotic polyneuropathy showing cerebellar ataxia and pyramidal tract signs.

[^]
23.

Mahloudji M et al. (1969) The genetic amyloidoses with particular reference to hereditary neuropathic amyloidosis, type II (Indiana or Rukavina type).

[^]
24.

Wong VG et al. (1967) Primary familial amyloidosis.

[^]
25.

Saraiva MJ et al. (1984) Amyloid fibril protein in familial amyloidotic polyneuropathy, Portuguese type. Definition of molecular abnormality in transthyretin (prealbumin).

[^]
26.

Benson MD et al. (1981) Partial amino acid sequence homology between an heredofamilial amyloid protein and human plasma prealbumin.

[^]
27.

Dalakas MC et al. (1981) Amyloid in hereditary amyloid polyneuropathy is related to prealbumin.

[^]
28.

Goren H et al. (1980) Familial oculoleptomeningeal amyloidosis.

[^]
29.

Ducla-Soares J et al. (1994) Correlation between clinical, electromyographic and dysautonomic evolution of familial amyloidotic polyneuropathy of the Portuguese type.

[^]
30.

Holmgren G et al. (1994) Geographical distribution of TTR met30 carriers in northern Sweden: discrepancy between carrier frequency and prevalence rate.

[^]
31.

Coelho T et al. (1994) A study of 159 Portuguese patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) whose parents were both unaffected.

[^]
32.

Drugge U et al. (1993) Familial amyloidotic polyneuropathy in Sweden: a pedigree analysis.

[^]
33.

Vidal R et al. (1996) Meningocerebrovascular amyloidosis associated with a novel transthyretin mis-sense mutation at codon 18 (TTRD 18G)

[^]
34.

Herrick MK et al. (1996) Massive leptomeningeal amyloidosis associated with a Val30Met transthyretin gene.

[^]
35.

Garzuly F et al. (1996) Familial meningocerebrovascular amyloidosis, Hungarian type, with mutant transthyretin (TTR Asp18Gly)

[^]
36.

Jacobson DR et al. (1997) Variant-sequence transthyretin (isoleucine 122) in late-onset cardiac amyloidosis in black Americans.

[^]
37.

Petersen RB et al. (1997) Transthyretin amyloidosis: a new mutation associated with dementia.

[^]
38.

Koo EH et al. (1999) Amyloid diseases: abnormal protein aggregation in neurodegeneration.

[^]
39.

Altland K et al. (1999) Potential treatment of transthyretin-type amyloidoses by sulfite.

[^]
40.

Kyle RA et al. (2001) Amyloidosis: a convoluted story.

[^]
41.

MUNSAT TL et al. (1962) Clinical manifestations and diagnosis of amyloid polyneuropathy. Report of three cases.

[^]
42.

Reixach N et al. (2004) Tissue damage in the amyloidoses: Transthyretin monomers and nonnative oligomers are the major cytotoxic species in tissue culture.

[^]
43.

Koike H et al. (2004) Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy.

[^]
44.

Ando Y et al. (2005) Transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy.

[^]
45.

Holmgren G et al. (1991) Biochemical effect of liver transplantation in two Swedish patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP-met30).

[^]
46.

Sandgren O et al. (1991) Vitreous involvement in familial amyloidotic neuropathy: a genealogical and genetic study.

[^]
47.

Dowell JD et al. (2007) Familial oculoleptomeningeal amyloidosis associated with primary angiitis of the CNS.

[^]
48.

Yi S et al. (1991) Systemic amyloidosis in transgenic mice carrying the human mutant transthyretin (Met30) gene. Pathologic similarity to human familial amyloidotic polyneuropathy, type I.

[^]
49.

Okayama M et al. (1978) Primary amyloidosis with familial vitreous opacities: an unusual case and family.

[^]
50.

Coelho T et al. (2013) Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis.

[^]
51.

Costa PP et al. (1978) Amyloid fibril protein related to prealbumin in familial amyloidotic polyneuropathy.

[^]
52.

Yamada M et al. (1987) "Sporadic" prealbumin-related amyloid polyneuropathy: report of two cases.

[^]
53.

Ueno S et al. (1988) 'Nonprealbumin-related' familial amyloid polyneuropathy.

[^]
54.

Tanaka M et al. (1988) Familial amyloidotic polyneuropathy without familial occurrence: carrier detection by the radioimmunoassay of variant transthyretin.

[^]
55.

Glenner GG et al. (1971) Amyloid fibril proteins: proof of homology with immunoglobulin light chains by sequence analyses.

[^]
56.

Coimbra A et al. (1971) Familial amyloid polyneuropathy: an electron microscope study of the peripheral nerve in five cases. I. Interstitial changes.

[^]
57.

Coimbra A et al. (1971) Familial amyloid polyneuropathy: an electron microscope study of the peripheral nerve in five cases. II. Nerve fibre changes.

[^]
58.

Glenner GG et al. (1974) Beta-pleated sheet fibrils. A comparison of native amyloid with synthetic protein fibrils.

[^]
59.

Hamburg A et al. (1971) Unusual cause of vitreous opacities. Primary familial amyloidosis.

[^]
60.

Libbey CA et al. (1984) Familial amyloid polyneuropathy. Demonstration of prealbumin in a kinship of German/English ancestry with onset in the seventh decade.

[^]
61.

Cornwell GG et al. (1981) Senile cardiac amyloid: evidence that fibrils contain a protein immunologically related to prealbumin.

[^]
62.

Ando Y et al. (1995) Change in variant transthyretin levels in patients with familial amyloidotic polyneuropathy type I following liver transplantation.

[^]
63.

Ando Y et al. (1994) Role of nitric oxide in the peripheral vessels of patients with familial amyloidotic polyneuropathy (FAP) type I.

[^]
64.

Holmgren G et al. (1993) Clinical improvement and amyloid regression after liver transplantation in hereditary transthyretin amyloidosis.

[^]
65.

Rocha A et. al. (2016) Liver transplantation in transthyretin amyloidosis: Characteristics and management related to kidney disease.

[^]