Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Hypomagnesiämie mit Hypercalciurie und Nephrocalcinose

Die FHHNC ohne Augenbeteiligung ist autosomal rezessive Erkrankung mit Hypomagnesiämie, Hypercalciurie und Nephrocalcinose, die im frühen Jugendalter zu einer Niereninsuffizienz führt. Ursache ist eine Mutation im Gen CLDN16, welches ein Bestandteil der Zellverbindungen, tight junction, der Tubuluszellen kodiert.

Geschichtliches

Die erste 1972 von Michelis beschriebene Familie zeigte neben massiven renalen Magnesiumverlusten auch eine distale renale tubuläre Azidose.[1]

Klinischer Befund

Symptome

Die Nephrocalconise ist meist der erste Hinweis auf diese Erkrankung. Sie tritt meist schon im Kindes- und selten erst im jungen Erwachsenenalter auf. Wenn nicht ein Geschwisterkind betroffen ist, oder in der Familie eine ausgeprägte Konsanguinität besteht, so ist die Familienamnese bei dieser rezessiven Erkrankung leer. Obwohl die Erkrankung primär die Niere betrifft und auch hier zu einem proressiven Nierenversagen führt, sind häufig auch andere Organe beteiligt und können zu Tetanie, Krämpfen, Bluthochdruck, Gicht, Hörstörungen, Chondrocalcinose und Rachitis führen. Eine Augenbeteiligung sollte aber eher zu differentialdiagnostischen Erwägungen Anlass geben.

Labor

Das Plasmamagnesium liegt in der Regel bei 0,59 ± 0,06 mmol/l. Die renale Magnesiumausscheidung ist unangemessen hoch 2,07 ± 0,073mmol/d. Da gleiche gilt für die fraktionelle Magnesiumausscheidung 12,5 ± 4,7%. Wichtig, auch die Calciumauscheidung ist erhöht. Das Verhältnis von Calcium zu Kreatinin im Urin erreicht 1,88 ± 0,67.

Diagnosestellung

Meist suchen die Eltern dieser Patienten den Arzt wegen einer Harnwegsinfektion auf. Dabei fällt dann sonographisch die Nephrocalcinose auf. Im weiteren sind die Messungen der renalen Calcium und Magnesiumausscheidung richtungsweisend. Der Beweis erfolgt durch den Nachweis der Genmutation im CLDN16.

Management

Die Therapie ist symptomatisch und und besteht in einer dauerhaften Substitution der renalen Elektrolytverluste, einer Urindilution durch eine erhöhte Trinkmenge, einer Behandlung der rezidivierenden Nephrolithiasis und Antibiotikagaben bei Harnwegsinfektionen. Diese Maßnahmen verhindern leider kaum die Progression der Niereninsuffizienz. Diese Erkrankung wird vollständig durch die Nierentransplantation geheilt.

Symptome

Hypomagnesiämie
Die Hypomagnesiämie ist das Leitsymptom der FHHNC ohne Augenbeteiligung. Typisch ist jedoch das gleichzeitige Auftreten einer Hypocalciämie, dessen Ursache, wie bei der Hypomagnesiämie, ausgeprägte renale Verluste sind. Weitere wichtige Unterscheidungsmerkmale sind die Nephrocalcinose, die rezidivierende Urolithiasis und die progressive Niereninsuffizienz.
Hypocalciämie
Die Hypocalciämie ist typisch für die FHHNC ohne Augenbeteiligung, im Vordergrund steht jedoch die Hypomagnesiämie. Weitere Unterscheidungsmerkmale sind Nephrocalcinose, rezidivierende Urolithiasis und die progressive Niereninsuffizienz.
Nephrocalcinose
Die Nephrocalcinose bei FHHNC ohne Augenbeteiligung ist begleitet von einer Hypomagnesiämie und Hypociämie aufgrund der massiven renalen Verluste. Im Unterschied zu anderen Erkrankungen mit Nephrocalcinose tritt hier rasch eine Nierenfunktionsverschlechterung ein.
Hypercalciurie
Die Hypercalciurie bei FHHNC ist meist mit einer Hypomagnesiämie und einer Nephrocalcinose vergesellschaftet.

Gliederung

Hypomagnesiämie
EGFR
Gitelman-Syndrom
Hereditäre Myokymie Typ 1
Hypomagnesiämie mit Hypercalciurie und Nephrocalcinose
CLDN16
Hypomagnesiämie mit Hypercalciurie, Nephrocalcinose und Augenbeteiligung
Hypomagnesiämie mit Normocalciurie
Intestinale Hypomagnesiämie mit sekundärer Hypocalciämie
Isolierte dominante Hypomagnesiämie
Nierenzysten und Diabetes (RCAD)
Renale Hypomagnesiämie 6
TRPM7

Referenzen:

1.

Weber S et al. (2000) Familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis maps to chromosome 3q27 and is associated with mutations in the PCLN-1 gene.

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2.

Vezzoli G et al. (2008) Hypercalciuria revisited: one or many conditions?

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3.

Hou J et al. (2008) Claudin-16 and claudin-19 interact and form a cation-selective tight junction complex.

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4.

Vezzoli G et al. (2008) Update on primary hypercalciuria from a genetic perspective.

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5.

Alexander RT et al. (2008) Molecular determinants of magnesium homeostasis: insights from human disease.

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6.

Günzel D et al. (2009) Function and regulation of claudins in the thick ascending limb of Henle.

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7.

Michelis MF et al. (1972) Decreased bicarbonate threshold and renal magnesium wasting in a sibship with distal renal tubular acidosis. (Evaluation of the pathophysiological role of parathyroid hormone).

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8.

Weber S et al. (2001) Novel paracellin-1 mutations in 25 families with familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis.

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9.

Müller D et al. (2003) A novel claudin 16 mutation associated with childhood hypercalciuria abolishes binding to ZO-1 and results in lysosomal mistargeting.

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Schmitz C et al. (2007) Molecular components of vertebrate Mg2+-homeostasis regulation.

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Vargas-Poussou R et al. (2008) Report of a family with two different hereditary diseases leading to early nephrocalcinosis.

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Ikari A et al. (2008) Activation of a polyvalent cation-sensing receptor decreases magnesium transport via claudin-16.

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Konrad M et al. (2008) CLDN16 genotype predicts renal decline in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis.

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Hampson G et al. (2008) Familial hypomagnesaemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis (FHHNC): compound heterozygous mutation in the claudin 16 (CLDN16) gene.

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