Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Morbus Dent

Morbus Dent ist eine x-chromosomal rezessive vererbte Schädigung der proximalen Tubulusfunktion, die durch Mutationen in den beiden Genen CLCN5 und OCRL1 (Mb. Dent 1 bzw. Dent 2) hervorgerufen wird. Klinisch manifestiert sich die Erkrankung in einer tubulären Proteinurie, Nephrocalcinose oder Nephrolithiasis, Hypercalciurie und einem progressiven Verlust der Nierenfunktion.

Epidemiologie

Morbus Dent ist eine seltene Erkrankung. Es sind bisher nur einige hundert Fälle weltweit beobachtet. Allerdings kann vermutet werden dass viele insbesondere leichtere Mutationen als rezidivierende Nephrolithiasis unentdeckt bleiben.[1]

Klinischer Befund

Die tubuläre Proteinurie findet sich bei allen Patienten mit Morbus Dent. Sie ist sogar bei Konduktorinnen nachweisbar. Konduktorinnen können auch eine vermehrte Bildung von Nierensteinen aufweisen. Basierend auf diesen Beobachtungen sind die Hopes-Kriterien für die Diagnosestellung entwickelt worden (1) tubuläre Proteinurie, (2) Hypercalciurie und (3) mindestens eines der folgenden Symptome Nephrolithiasis, Nephrocalcinose Niereninsuffizienz, Hypophosphatämie oder Hämaturie.[2]

Die Symptomhäufigkeit bei männlichen Erkrankten:

  • 99% Tubuläre Proteinurie (alpha1- und beta2-Mikroglobulin, Retinol bindendes Protein)
  • 95% Hypercalciurie
  • 75% Nephrocalcinose
  • 50% Nephrolithiasis
  • 30-80% Terminales Nierenversagen in der 3.-5- Lebensdekade
  • Osteomalazie/Rachitis (gestörter Vitamin D-Haushalt)
  • Nachtblindheit (gestörte Retinolbindung)
  • Hämaturie (Urolithiasis)

Die Symptomhäufigkeit bei weiblichen Erkrankten:

  • 50-70% Tubuläre Proteinurie (alpha1- und beta2-Mikroglobulin, Retinol bindendes Protein)
  • 5% Nephrolithiasis
  • 0,5% Terminales Nierenversagen
  • Hämaturie (Urolithiasis)

Symptome

Proteinurie
Die Proteinurie ist ein Frühsymptom bei Morbus Dent und kommt bei fast allen Betroffenen vor. Sogar bei obligaten Konduktorinnen ist sie nachweisbar. Charakteristische ist die anfangs tubuläre Proteinurie (low-molecular-weight proteinuria LMWP), die sich allerdings im späteren Verlauf in eine gemischte Proteinurie wandeln kann.
Hypercalciurie
Die Hypercalciurie beim Morbus Dent ist ein of übersehenes Frühsymptom. Sie ist meist mit einer niedrigmolekularen Proteinurie und einer Hypophosphatämie vergesellschaftet. Als x-chromosomal rezessive Erkrankung betrifft sie vor allem Knaben.
Hyperphosphaturie
Der Phosphatdiabetes ist relativ schwer zu erkennen hat aber insbesondere für die pathogenese der nephrocalcinose und der hypophosphatämiebedingten Knochestoffwechselstörungen eine wichtige Bedeutung.
Nephrocalcinose
Die Nephrocalcinose entwickelt sich aufgrund der anhaltenden Störung des renalen Calcium- und Phosphathaushaltes und wird mit zunehmendem Alter immer wahrscheinlicher sonographisch nachweisbar.
Proximaler Tubulusschaden
Neben den pathognomonischen Zeichen (Hypercalciurie, tubuläre Proteinurie und Nephrocalcinose) finden sich mehr oder weniger häufig auch noch andere Symptome einer proximalen tubulären Schädigung (Fanconi).
Urolithiasis
Zusammen mit der Nephrocalcinose können sich auch vermehrt Nierensteine bilden. Bei manchen Patienten ist die rezidvierende Bildung von Konkrementen das einzig auffällige klinische Symptom.
Osteomalazie
Die Störung des Knochenstoffwechsels entwickelt sich auf der Basis des gestörten Calcium- und Phosphathaushaltes und eines gestörten Vitamin D-Stoffwechsels im Verlaufe des Lebens nur bei männlichen Betroffenen.
Niereninsuffizienz
Bis 80% der betroffenen Männer erreichen das terminale Nierenversagen in der 3. bis 5. Lebensdekade. Als Ursache kommen die Nephrocalcinose und die verschiedenen Schädigungen durch die rezidivierende Nephrolithiasis in Betracht.

Gliederung

Metabolische Störungen der proximalen Tubulusfunktion
Cystinose
Fanconi-Bickel-Syndrom
Fanconi-Syndrom
Fruktoseintoleranz
Galactosämie
Glycogenspeicherkrankheit 1
Hepatorenale Tyrosinämie
Lowe-Syndrom
MELAS-Syndrom
Morbus Dent
CLCN5
OCRL
Morbus Wilson

Referenzen:

1.

Hoopes RR et al. (2005) Dent Disease with mutations in OCRL1.

[^]
2.

Santo Y et al. (2004) Examination of megalin in renal tubular epithelium from patients with Dent disease.

[^]
3.

Ludwig M et al. (2004) Dent disease-like phenotype and the chloride channel ClC-4 (CLCN4) gene.

[^]
4.

Watanabe T et al. (2004) Megalin and proximal renal tubular dysfunction in Dent disease.

[^]
5.

Cobeñas CJ et al. (2004) A 3-year-old child with proteinuria and nephrocalcinosis. Suspicion of Dent disease.

[^]
6.

Igarashi T et al. (2006) [Dent disease (idiopathic tubular proteinuria): Pathogenesis, pathophysiology, and therapy]

[^]
7.

Ludwig M et al. (2006) Hypercalciuria in patients with CLCN5 mutations.

[^]
8.

Devuyst O et al. (2010) Dent's disease.

[^]