Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Hypophosphatämische Knochen- und Nierenerkrankung

Unter dem Begriff Phosphatdiabetes oder Hyperphosphaturie werden Tubulusfunktionsstörungen zusammengefaßt, die mit einer erhöhten Phosphatausscheidung und konsekutiv mit entsprechenden Skelettveränderungen einhergehen.

Untersuchungsstrategie

Die Hypophosphatämiediagnostik sollte mit dem Nachweis eines tatsächlich vorhandenen renalen Phosphatverlustes beginnen. Dem anschließen sollte sich der Ausschluß sekundärer Formen und eine sorgfältige Familienuntersuchung bevor man sich dann der Differentialdiagnose der genetischen Veränderungen widmet.

Pathogenese

Die Abbildung verdeutlicht die Regulation des Phosphatstoffwechsels über das von den Osteozyten sezernierte Phosphatonin FGF23. Die Bildung dieses phosphaturischen Hormons wird durch Calcitriol und hohe Phosphatspiegel gesteigert. Hingegen hemmen die von den Genen DMP1, PHEX und ENPP1 kodierten Proteine die Hormonsekretion.

An den Epithelzellen des proximalen Tubulus bindet das Hormon an den FGF-rezeptor 1 und Klotho und über eine intrazelluläre Signalkaskade werden die luminalen Phosphattransporter deaktiviert, was zu einer verminderten Rückresorption und damit zu vermehrten Phophatverlusten führt.

Anhand dieser Grafik ist sehr leicht nachzuvollziehen, dass inaktivierende Mutationen in den Genen DMP1, PHEX und ENPP1 zu einer vermehrten FGF23-Sekretion führen. Der gleiche phosphaturische Effekt wird durch aktivierende Mutationen in den Genen KL (Klotho) und FGFR1 sowie im FGF23 selbst hervorgerufen. Weiter unten in der Signalkaskade sind es dann wieder inaktivierende Mutationen, welche die intrazelluläre Signaltranduktion und die Transporter selbst betreffen können, und damit zu einer verminderten Rückresorption bzw. verstärkten renalen Exkretion von Phosphat führen.

Management

Diät

In der Diät sollte man insbesondere die Zufuhr phosphatreichen Nahrungsmitteln steigern. Phosphatreich sind insbesondere Milch und Milchprodukte, vor allem solche Milchprodukte mit geringem Fettanteil wie zum Beispiel Molke. Phosphat findet sich auch in anderen proteinreichen Nahrungsmitteln wie Fisch und Fleisch. Einige Energiegetränke sind mit Phosphat angereichert, und wir finden Phosphat auch in vielen Konservierungsstoffen.

Medikamente

Sollte die diätetische Phosphatsubstitution nicht ausreichen, so steht in Deutschland das Reducto spezial als Medikament zur Verfügung. Vitamin D-Präparate sind auch häufig eingesetzt, um die rachitischen Knochenveränderungen vorzubeugen. Aktives Vitamin D erhöht die Resorption von Phosophat im Darm, aber es kann auch die FGF23-Sekretion verstärken. Es sollte deshalb bei Hyophosphatämien trotz niedrigem FGF23 nur mit Zurückhaltung eingesetzt werden.

Symptomatisch

Da die Erkrankung des Phosphatdiabetes mit Knochendeformietäten und Nierensteinbildung einhergehen kann sind zusätzlich urologische und orthopädische Maßnahmen erforderlich.

Gliederung

Störungen des Phosphathaushaltes
Hyperphosphatämische familiäre Tumorcalcinose
Hypophosphatasie
Hypophosphatämische Knochen- und Nierenerkrankung
FGF23-induzierte hypophosphatämische Rachitis
Autosomal dominante hypophosphatämische Rachitis
FGF23
Autosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis Typ 1
DMP1
Autosomal rezessive hypophosphatämische Rachitis Typ 2
ENPP1
X-chromosomal dominante hypophosphatämische Rachitis
PHEX
Hypophosphatämische Rachitis mit Hyperparathyroidismus
KL
Hypophosphatämische Rachitis vom Fanconi-Typ
Hypophosphatämie mit Nephrolithiasis und Osteoporose Typ 1
SLC34A1
X-chromosomale hypophosphatämische Rachitis
CLCN5
OCRL
Osteoglophone Dysplasie
FGFR1
Raine-Syndrome
FAM20C
Störungen der renalen Phosphattransporter
Hypophosphatämie mit Nephrolithiasis und Osteoporose Typ 1
SLC34A1
Hypophosphatämie mit Nephrolithiasis und Osteoporose Typ 2
SLC9A3R1
Hypophosphatämische Rachitis mit Hypercalciurie
SLC34A3
Idiopathische Kalzifikation der Basalganglien 1
SLC20A2

Referenzen:

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Econs MJ et al. (1997) Autosomal dominant hypophosphatemic rickets/osteomalacia: clinical characterization of a novel renal phosphate-wasting disorder.

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2.

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Strewler GJ et al. (2001) FGF23, hypophosphatemia, and rickets: has phosphatonin been found?

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