Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Wilms-Tumor 1-Gen

WT1 ist ein Zink-Finger-Transkriptionfaktor, der sowohl als Aktivator oder auch als Repressor wirksam wird, abhängig vom Zelltyp oder dem ontogenetischen Entwicklungsstadium. Mutationen des Gens bewirken Fehlentwicklungen der Genitale, Wilms-Tumore und mesangiale Sklerose.

Genstruktur

Es sind bishlang 4 verschiedene Spleißvarianten mit 10 bzw. 9 Exons bekannt. Die Zahl könnte aber steigen, weil sich Hinweise für einen nicht-AUG (CUG) Translationsstartpunkt fanden, der etwas vor dem normalen Translationsstartpunkt (AUG) und im selben Leseramen liegt.

Der Promotor ist GC-reich, aber enthält keine TATA-Box. Mehrere SP1-Bindungsstellen wurden identifiziert und funktionell gesichert. Der Promotor wird möglicherweise von einem zweiten Kopf-an-Kopf liegenden Gen WIT1 mitgenutzt.

Die mRNA unterliegt einer posttrasnskriptionalen Modifizierung, welche gewebs- und entwicklungsspezifisch erfolgt und eine Feiregulation dieses wichtigen Transkriptionsfaktors erlaubt.

Proteinstruktur

Das Proteinprodukt des Gens WT1 ist ein Transkriptionsfaktor, der vier Zinkfinger Motifs am C-terminallen Ende trägt. Am N-terminalen Ende befindet sich eine Prolin und Glutamin reiche DNA-Bindungsdomaine.

Phänotyp

Somatische Mutationen dieses Gens werden bei einigen wenigen Wilms-Tumoren gefunden. Die familiären Wilms-Tumoren beruhen auf einer Keimbahnmutation in diesem Gen. Meist läßt sich dann aber im Tumorgewebe selbst eine zweite Mutation nachweisen, was für eine second-hit Hypothese spricht.

Das WAGR-Syndrom ist die erste mit diesem Gen assoziierte kongenitale Erkrankung. Es ist durch Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Fehlbildungen und geistige Retardierung charakterisiert. Die Ursache bildet meist eine das Gen verkürzende Mutation, die das folgende PAX6 Gen einschließen kann.

Genregulation

Der Transkriptionsfaktor WT1 reguliert verschiedene Gene währen der Entwicklung des Urogenitalsystems. In den Podozyten wird die Differenzierung vorangetrieben.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 15
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

Kongenitales nephrotisches Syndrom vom Typ 04
WT1
WAGR-Syndrom
PAX6
WT1
Denys-Drash-Syndrom
WT1
Frasier-Syndrom
WT1
Aniridie-Wilms-Tumor-Syndrom
PAX6
WT1
Somatisches Nephroblastom
GPC3
WT1

Referenzen:

1.

Takata A et al. (2000) Constitutional WT1 correlate with clinical features in children with progressive nephropathy.

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2.

Ito S et al. (2001) Isolated diffuse mesangial sclerosis and Wilms tumor suppressor gene.

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3.

Ohtaka A et al. (2002) Phenotypic change of glomerular podocytes in primary focal segmental glomerulosclerosis: developmental paradigm?

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4.

Ito S et al. (2003) Alport syndrome-like basement membrane changes in Frasier syndrome: an electron microscopy study.

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5.

Mendelsohn HB et al. (1982) Familial early-onset nephrotic syndrome: diffuse mesangial sclerosis. Clinico-pathological study of a kindred.

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6.

Jeanpierre C et al. (1998) Identification of constitutional WT1 mutations, in patients with isolated diffuse mesangial sclerosis, and analysis of genotype/phenotype correlations by use of a computerized mutation database.

[^]

 

 
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