Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Transcriptionsfaktor HNF1alpha

Diese Transkriptionsgfaktor spielt eine entscheidende Rolle bei der Funktion der pankreatischen beta-Zelle. Mutationen können zum autosomal dominanten MODY3 Diabetes und zur hyperinsulinämischen Hypoglycämie führen. Bei einzelnen Mutationen dieses gens wurde auch eine renale Dysplasie und ein Hypopituitarismus beobachtet.

Epidemiologie

Der MODY3 Diabetes gehört zu den häufigsten MODY Formen. In Deutschland sind es etwa 10%. Mutationen der Glucokinase werden in allen ethnischen Gruppen gefunden.

Genstruktur

Das Gen mit der aktuellen Kurzbezeichnung TCF1 befindet sich auf dem Chromosom 12 (12q24.2), ist etwa 24kb groß und besteht aus 12 Exons, von denen 10 translatiert werden.

Phänotyp

Mutationen in diesem Gen führen zum monogenen autosomal dominant vererbten MODY3 Diabetes. Das klinische Bild ähnelt dem eines Typ 2 Diabetes mit dem Unterschied der Ausbildung bereits in jüngeren Jahren und ohne metabolischem Syndrom. Im Unterschied zum MODY2 Diabetes zeigt diese MODY Form eine deutliche Progredienz. Über die Jahre werden viele Merkmalsträger insulinpflichtig und bilden die ganze Palette diabetischer Spätschäden aus. Klinisch auffällig wird diese Erkrankung meit erst in Phasen angespannten Glucosestoffwechsels, wie in der Schwangerschaft oder unter Glucocorticoidmedikation.

Pathologie

Als Transkriptionsfaktor steuert das von diesem Gen gebildete Eiweiß die Expression vieler anderer Gene. Welches Zusammenwirken dieser Gene dann letztendlich zur Entwicklung des Diabetes führt, ist bisher noch nicht vollständig geklärt.

Untersuchungsstrategie

Personen mit familienanamnestischem und laborchemischem Verdacht eines MODY Diabetes. Screening von Familienmitgliedern.

Interpretation

Der Nachweis einer Mutation in diesem Gen ist gleichbedeutend mit einer Diagnosesicherung und immer vergesellschaftet mit einem gestörten Glucosestoffwechsel, der in besonders kritischen Situationen in einen manifesten Diabetes umschlagen kann.

Diagnostik:

Clinic Untersuchungsmethoden Familienuntersuchung
Bearbeitungszeit 5
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Multiplex ligationsabhängige Amplifikation
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Direkte Sequenzierung der proteinkodierenden Bereiche eines Gens
Bearbeitungszeit 20
Probentyp genomic DNA
Clinic Untersuchungsmethoden Hochdurchsatz-Sequenzierung
Bearbeitungszeit 25
Probentyp genomic DNA

Krankheiten:

MODY3 Diabetes
HNF1A
Hyperinsulinämische Hypoglycämie
HNF1A
HNF4A
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 1
ABCC8
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 2
KCNJ11
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 3
GCK
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 4
HADH
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 5
INSR
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 6
GLUD1
Hyperinsulinämische Hypoglycämie 7
SLC16A1
Polyzystische Nierenerkrankung mit hyperinsulinämischer Hypoglycämie
PMM2
Nichtpapilläres Nierenzellkarzinom
DIRC2
FLCN
HNF1A
HNF1B
OGG1
RNF139
VHL
Renal Dysplasie mit Hypopituitarismus und Diabetes
HNF1A

Referenzen:

1.

Miedzybrodzka Z et al. (1999) Non-penetrance in a MODY 3 family with a mutation in the hepatic nuclear factor 1alpha gene: implications for predictive testing.

[^]
2.

Godart F et al. (2000) Identification of seven novel nucleotide variants in the hepatocyte nuclear factor-1alpha (TCF1) promoter region in MODY patients.

[^]
3.

Hegele RA et al. (2000) Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 P12A and type 2 diabetes in Canadian Oji-Cree.

[^]
4.

Chiu KC et al. (2000) The I27L amino acid polymorphism of hepatic nuclear factor-1alpha is associated with insulin resistance.

[^]
5.

Ellard S et al. (2000) Hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF-1 alpha) mutations in maturity-onset diabetes of the young.

[^]
6.

Bjørkhaug L et al. (2000) MODY associated with two novel hepatocyte nuclear factor-1alpha loss-of-function mutations (P112L and Q466X).

[^]
7.

Aguilar-Salinas CA et al. (2001) Early-onset type 2 diabetes: metabolic and genetic characterization in the mexican population.

[^]
8.

Ryffel GU et al. (2001) Mutations in the human genes encoding the transcription factors of the hepatocyte nuclear factor (HNF)1 and HNF4 families: functional and pathological consequences.

[^]
9.

Fajans SS et al. (2001) Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young.

[^]
10.

Yoshiuchi I et al. (2001) Analysis of a non-functional HNF-1alpha (TCF1) mutation in Japanese subjects with familial type 1 diabetes.

[^]
11.

Triggs-Raine BL et al. (2002) HNF-1alpha G319S, a transactivation-deficient mutant, is associated with altered dynamics of diabetes onset in an Oji-Cree community.

[^]
12.

Collet C et al. (2002) Prevalence of the missense mutation Gly574Ser in the hepatocyte nuclear factor-1alpha in Africans with diabetes.

[^]
13.

Xu JY et al. (2002) Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in Chinese MODY families: prevalence and functional analysis.

[^]
14.

Bluteau O et al. (2002) Bi-allelic inactivation of TCF1 in hepatic adenomas.

[^]
15.

Bjørkhaug L et al. (2003) Hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene mutations and diabetes in Norway.

[^]
16.

Babaya N et al. (2003) Association of I27L polymorphism of hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene with high-density lipoprotein cholesterol level.

[^]
17.

Yamagata K et al. (2003) Regulation of pancreatic beta-cell function by the HNF transcription network: lessons from maturity-onset diabetes of the young (MODY).

[^]
18.

Rebouissou S et al. (2005) Germline hepatocyte nuclear factor 1alpha and 1beta mutations in renal cell carcinomas.

[^]
19.

De Simone V et al. (1991) LFB3, a heterodimer-forming homeoprotein of the LFB1 family, is expressed in specialized epithelia.

[^]
20.

Rey-Campos J et al. (1991) vHNF1 is a homeoprotein that activates transcription and forms heterodimers with HNF1.

[^]
21.

Mendel DB et al. (1991) HNF-1 alpha and HNF-1 beta (vHNF-1) share dimerization and homeo domains, but not activation domains, and form heterodimers in vitro.

[^]
22.

Stanescu DE et al. (2012) Novel Presentations of Congenital Hyperinsulinism due to Mutations in the MODY genes: HNF1A and HNF4A.

[^]
23.

Byrne MM et al. (1996) Altered insulin secretory responses to glucose in diabetic and nondiabetic subjects with mutations in the diabetes susceptibility gene MODY3 on chromosome 12.

[^]
24.

Yamagata K et al. (1996) Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY3)

[^]
25.

Kaisaki PJ et al. (1997) Mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene in MODY and early-onset NIDDM: evidence for a mutational hotspot in exon 4.

[^]
26.

Hansen T et al. (1997) Novel MODY3 mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene: evidence for a hyperexcitability of pancreatic beta-cells to intravenous secretagogues in a glucose-tolerant carrier of a P447L mutation.

[^]
27.

Vaxillaire M et al. (1997) Identification of nine novel mutations in the hepatocyte nuclear factor 1 alpha gene associated with maturity-onset diabetes of the young (MODY3).

[^]
28.

Yamada S et al. (1997) Identification of mutations in the hepatocyte nuclear factor (HNF)-1 alpha gene in Japanese subjects with IDDM.

[^]
29.

Gragnoli C et al. (1997) Maturity-onset diabetes of the young due to a mutation in the hepatocyte nuclear factor-4 alpha binding site in the promoter of the hepatocyte nuclear factor-1 alpha gene.

[^]
30.

Frayling TM et al. (1997) A rapid screening method for hepatocyte nuclear factor 1 alpha frameshift mutations; prevalence in maturity-onset diabetes of the young and late-onset non-insulin dependent diabetes.

[^]
31.

Chèvre JC et al. (1998) Mutation screening in 18 Caucasian families suggest the existence of other MODY genes.

[^]

 

 
Ihre Nachricht: