Molekulargenetische Diagnostik
Praxis Dr. Mato Nagel

Transienter neonataler Diabetes mellitus 1

Der transiente neonatale Diabetes mellitus wird durch die Überexpremierung bestimmter Gene im 6q24 Cluster hervorgerufen. Diese Gene sind meist väterlich imprimiert. Somit können Imprintingdefekte, Duplikationen und Mutationen im ZFP57-Gen solche Störungen hervorrufen. Meist zeigen die Betroffenen bereits antenatal typische Veränderungen. Der Diabetes setzt etwa eine Woche nach der Geburt ein und dauert im Durchschnitt 3 Monate.

Klinischer Befund

Die klinischen Symptome beginnen mit einer intrauterinen Wachstumsretardierung. Nach der Geburt kann eine Makroglossie und eine Umbilicalhernie auffallen. Bei Patienten mit ZFP57-Mutationen treten oft noch strukturelle Hinveränderungen, Entwicklungsstörungen und Herzfehler hinzu.

Der Diabetes mellitus entwickelt sich etwa in der ersten Lebenswoche, aber bereits noch der Geburt kann ein erhöhter Blutglucosewert auffällig sein. Meist muß der Diabetes anfangs mit Insulin behandelt werden. Nach im Durschnitt 6 Monaten ist der Diabetes abgeklungen. Störungen des Glukosestoffwechsels sind noch etwa bis zum 18. Lebensmonat nachweisbar. Auch später können die Kinder im Rahmen von Infekten zu Hyperglykämien neigen. Fauchen bilden häufiger einen Gestationsdiabetes aus und auch der Typ 2 Diabetes soll bei diesen Patienten häufiger vorkommen.

Pathogenese

40% der Fälle werden durch eine paternal uniparental Disomie des Chromosoms 6 (UPD6) verursacht. Der gleich Anteil wird durch eine paternale Duplikation der Region 6q24 verursacht. Etwa 20% gehen auf eine Hypomethylierung des maternalen Genclusters PLAGL1/HYMAI DMR zurück. Bei der hälfte dieser Fälle läsßt sich eine pathogenetisch bedeutsame ZFP57-Mutation nachweisen.

Gliederung

Neonataler Diabetes mellitus
Mitchell-Riley-Syndrom
Neonataler Diabetes mellitus mit angeborener Hypothyreose
Nierenzysten und Diabetes (RCAD)
Pankreopriver Diabetes mellitus
Permanenter neonataler Diabetes mellitus
Transienter neonataler Diabetes mellitus 1
HYMAI
PLAGL1
ZFP57
Transienter neonataler Diabetes mellitus 2
Transienter neonataler Diabetes mellitus 3
X-chromosomale Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie

Referenzen:

1.

Suzuki S et al. (2007) Molecular basis of neonatal diabetes in Japanese patients.

[^]
2.

Temple IK et al. (1996) Further evidence for an imprinted gene for neonatal diabetes localised to chromosome 6q22-q23.

[^]
3.

Arima T et al. (2001) A conserved imprinting control region at the HYMAI/ZAC domain is implicated in transient neonatal diabetes mellitus.

[^]
4.

Mackay DJ et al. (2008) Hypomethylation of multiple imprinted loci in individuals with transient neonatal diabetes is associated with mutations in ZFP57.

[^]
5.

Shield JP et al. (2000) Neonatal diabetes: new insights into aetiology and implications.

[^]
6.

Arthur EI et al. () Transient neonatal diabetes mellitus in a child with invdup(6)(q22q23) of paternal origin.

[^]
7.

Gardner RJ et al. (1999) Localisation of a gene for transient neonatal diabetes mellitus to an 18.72 cR3000 (approximately 5.4 Mb) interval on chromosome 6q.

[^]
8.

Gardner RJ et al. (2000) An imprinted locus associated with transient neonatal diabetes mellitus.

[^]
9.

Marquis E et al. (2000) Variable features of transient neonatal diabetes mellitus with paternal isodisomy of chromosome 6.

[^]
10.

Das S et al. (2000) Partial paternal uniparental disomy of chromosome 6 in an infant with neonatal diabetes, macroglossia, and craniofacial abnormalities.

[^]
11.

Temple IK et al. (2002) Transient neonatal diabetes, a disorder of imprinting.

[^]
12.

Ma D et al. (2004) Impaired glucose homeostasis in transgenic mice expressing the human transient neonatal diabetes mellitus locus, TNDM.

[^]
13.

Mackay DJ et al. (2005) Bisulphite sequencing of the transient neonatal diabetes mellitus DMR facilitates a novel diagnostic test but reveals no methylation anomalies in patients of unknown aetiology.

[^]
14.

Kant SG et al. (2005) Monozygous triplets discordant for transient neonatal diabetes mellitus and for imprinting of the TNDM differentially methylated region.

[^]
15.

Mackay DJ et al. (2006) Epimutation of the TNDM locus and the Beckwith-Wiedemann syndrome centromeric locus in individuals with transient neonatal diabetes mellitus.

[^]
16.

Mackay DJ et al. (2006) A maternal hypomethylation syndrome presenting as transient neonatal diabetes mellitus.

[^]
17.

Diatloff-Zito C et al. (2007) Genetic and epigenetic defects at the 6q24 imprinted locus in a cohort of 13 patients with transient neonatal diabetes: new hypothesis raised by the finding of a unique case with hemizygotic deletion in the critical region.

[^]
18.

Flanagan SE et al. (2007) Mutations in ATP-sensitive K+ channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood or adulthood.

[^]
19.

Ferguson AW et al. (1970) Transient neonatal diabetes mellitus in sibs.

[^]
20.

Hurst LD et al. (1997) Growth effects of uniparental disomies and the conflict theory of genomic imprinting.

[^]
21.

Christian SL et al. (1999) Significance of genetic testing for paternal uniparental disomy of chromosome 6 in neonatal diabetes mellitus.

[^]
22.

Gardner RJ et al. (1998) Paternal uniparental disomy of chromosome 6 and transient neonatal diabetes mellitus.

[^]